Tras lo sucedido en los Acuerdos de Sokovia, y con Hydra eliminada, S.H.I.E.L.D. ha sido legitimizada otra vez y no necesita volver a operar entre las sombras. Desde que el mundo cree que Coulson está muerto, la organización necesitaba un nuevo director para ser su rostro. Coulson se encuentra a si mismo de nuevo en el papel de agente y haciendo equipo junto con Mack, y ambos son asignados para seguir y confirmar la presencia de la gente con poderes, los llamados Inhumanos. Han estado intentando encontrar a Daisy/Quake, quien ha desaparecido tras un intento de pagar por sus pecados del pasado. Pero con el mundo creyendo que Daisy es peligrosa que ha derrumbado bancos y puentes, el nuevo Director no tiene reparos en acabar con ella del todo. La Agente May tiene la tarea de entrenar a un nuevo equipo de especialistas, y Fitz y Simmons han tomado un gran paso en su relación. Pero el nuevo ascenso de Simmons como la Consejera Especial del Director de la Ciencia y la Tecnología, Fitz, al igual que sus otros compañeros, ven difícil confiar en ella desde que se ha convertido en la nueva confidente del director. Robbie Reyes irrumpirá en las vidas del Agente Coulson y el equipo como un mecánico chatarrero que puede convertir una moneda en una Ghost Rider. ¿Será Robbie un amigo o enemigo de S.H.I.E.L.D., al igual que del resto del mundo? Mientras tanto, Fitz descubre que el genio anti social y amigo Dr. Radcliffe ha comenzado a poner los puntos finales a su nuevo y secreto invento.
